細(xì)胞免疫療法可清除體內(nèi)衰老細(xì)胞，有望治療各種慢性疾病

　　對(duì)老年人體細(xì)胞和青年人體細(xì)胞的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)老年人體內(nèi)會(huì)多出很多不干活但是占著位置的細(xì)胞，這些細(xì)胞就像僵尸一樣，不僅不干活還會(huì)阻礙正常細(xì)胞的工作，這類細(xì)胞就是我們常說(shuō)的衰老細(xì)胞,也被稱之為“僵尸細(xì)胞”。

　　衰老的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)因素是衰老細(xì)胞（senescent cells）的累積。衰老細(xì)胞的異常聚集會(huì)產(chǎn)生炎癥性微環(huán)境從而導(dǎo)致慢性組織損傷，進(jìn)一步加重許多疾病的進(jìn)展，例如，肝臟和肺的纖維化，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎等。因此，消除受損組織中的衰老細(xì)胞可以改善這些病理癥狀，甚至可以延緩衰老、延長(zhǎng)壽命。

　　2021年5月10日，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）在《Med》雜志上發(fā)表了一篇題為“Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)人體中天然存在的抗衰老機(jī)制：iNKT免疫細(xì)胞（即恒定自然殺傷T細(xì)胞）可以消除人體的異物細(xì)胞，包括DNA損傷積累的衰老細(xì)胞。但是，隨著年齡的增長(zhǎng)和其他因素（例如肥胖），iNKT細(xì)胞變得越來(lái)越不活躍，然后會(huì)出現(xiàn)慢性疾病。

　　01.《Med》：iNKT細(xì)胞療法可清除衰老細(xì)胞，延長(zhǎng)壽命

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，iNKT細(xì)胞擁有獨(dú)特的受體（人體內(nèi)任何其他細(xì)胞都沒(méi)有這種受體），因此可以在不激活其他類型免疫細(xì)胞的情況下對(duì)iNKT細(xì)胞進(jìn)行激活。而且，它們?cè)谝粋€(gè)自然的負(fù)反饋回路中運(yùn)行，意味著在一段時(shí)間的活動(dòng)后，它們會(huì)主動(dòng)恢復(fù)到休眠狀態(tài)，從而避免了過(guò)度治療。

△這項(xiàng)研究的圖示

　　于是，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員著手尋找一種可以激活iNKT細(xì)胞，從而消除人體衰老細(xì)胞的方法。

　　對(duì)老年人體細(xì)胞和青年人體細(xì)胞的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)老年人體內(nèi)會(huì)多出很多不干活但是占著位置的細(xì)胞，這些細(xì)胞就像僵尸一樣，不僅不干活還會(huì)阻礙正常細(xì)胞的工作，這類細(xì)胞就是我們常說(shuō)的衰老細(xì)胞,也被稱之為“僵尸細(xì)胞”。

　　在此次研究中，研究人員使用一種基于脂質(zhì)的分子激活iNKT細(xì)胞，然后去除了飲食誘發(fā)的肥胖小鼠模型與肺纖維化小鼠中的衰老細(xì)胞。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩組小鼠接受治療后，其衰老細(xì)胞的數(shù)量相比對(duì)照組都有下降。其中，肥胖小鼠的血糖水平得到改善。此外，肺纖維化小鼠的受損細(xì)胞減少，其壽命也變長(zhǎng)。

△iNKT細(xì)胞的激活可清除衰老細(xì)胞

　　該論文作者之一，UCSF的Mallar Bhattacharya教授表示，在小鼠肺纖維化模型中進(jìn)行的iNKT細(xì)胞研究結(jié)果為治療這一潛在的致命疾病提供了希望，因?yàn)檫@種疾病常常導(dǎo)致患者需要肺移植。“我認(rèn)為這是一種針對(duì)衰老和纖維化的潛在免疫療法，而且這種療法的耐受性相當(dāng)好。下一步，我們只需要確定給藥劑量和進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”

　　該論文通訊作者，UCSF的Anil Bhushan教授則表示，由于衰老細(xì)胞傾向于在許多組織中積累，并與許多慢性疾病相關(guān)，他推測(cè)激活iNKT細(xì)胞可以用于治療各種各樣的慢性疾病。

　　02.《Nature》：CAR-T細(xì)胞療法逆轉(zhuǎn)衰老

　　隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)，衰老隨之而來(lái)的心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等，將越來(lái)越顯著的影響老年生活質(zhì)量，因此科學(xué)家們研究了各種手段來(lái)“抗衰老”。

　　2020年6月17日，頂級(jí)期刊《Nature》上發(fā)表了一篇關(guān)于治療衰老的研究，題為“Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies”。該研究發(fā)現(xiàn)使用靶向“衰老”細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法可治療與年齡有關(guān)的疾病。在肝癌和肺癌的小鼠模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)CAR-T療法成功清除了癌前衰老細(xì)胞，該治療顯著延長(zhǎng)了肺癌小鼠的生存期。

　　CAR-T療法是目前一種突破性的癌癥治療手段，通過(guò)基因編輯技術(shù)在T細(xì)胞上裝上具有定位功能的CAR（腫瘤嵌合抗原受體），就可以達(dá)到識(shí)別腫瘤細(xì)胞，誘發(fā)免疫反應(yīng)，并且高效殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。這一治療方法的出現(xiàn)也為科研人員在抗衰老劑的研究中提供了新的思路。如果CAR-T細(xì)胞能夠識(shí)別衰老細(xì)胞，就可以將抗腫瘤療法轉(zhuǎn)變成抗衰老的療法。

　　開(kāi)發(fā)識(shí)別衰老細(xì)胞的第一步應(yīng)該是確定衰老細(xì)胞的表面特征。研究人員通過(guò)對(duì)三個(gè)獨(dú)立的由衰老模型建立的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，最終確定了尿激酶型纖溶酶原激動(dòng)劑受體（uPAR）為衰老細(xì)胞的“身份證”。

　　衰老往往會(huì)導(dǎo)致一系列慢性疾病的產(chǎn)生，如肝纖維化。因此，研究人員利用誘導(dǎo)小鼠肝纖維化作為肝纖維化模型進(jìn)行CRA-T細(xì)胞的劑量研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞可有效消除衰老細(xì)胞，減少纖維化并改善肝功能。

　　當(dāng)然，從目前已有的其他研究來(lái)看的話，干細(xì)胞同樣在延緩衰老上發(fā)揮重要的作用。

　　通過(guò)清除這些衰老的細(xì)胞可以為新生的細(xì)胞騰出位置，同時(shí)干細(xì)胞可以補(bǔ)充進(jìn)來(lái)，通過(guò)歸巢作用到組織損傷的地方，并分化為新的功能細(xì)胞，從而更好地對(duì)抗衰老。

　　在未來(lái)，免疫細(xì)胞技術(shù)和干細(xì)胞技術(shù)或許可以在抗擊衰老的道路上攜手合作，從而幫助人們更好地延長(zhǎng)壽命。尤其是隨著我國(guó)人口老齡化程度進(jìn)一步加深。日前，第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)60歲及以上人口為26402萬(wàn)人，占18.70%。細(xì)胞科技在抗衰老領(lǐng)域未來(lái)將有廣闊的應(yīng)用前景，讓人們活的更久更健康！

　　參考資料：[1]Arora, et al., (2021). Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells. Med,

　　https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.014

　　[2]Amor, C., et al., Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 2020.